SLA e Demenza, svelato il ruolo protettivo della SUMOilazione nella stabilizzazione della proteina TDP-43

Quando le proteine si stressano, perdono le proprie capacità e le cellule riducono le loro funzionalità. In questo caso facciamo riferimento alla proteina TDP-43, il cui accumulo in forma di aggregati è associato alla morte neuronale ed è un marcatore della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), dell’Alzheimer, della Demenza Frontotemporale (FTDL). Il corpo, quando è sano, ha trovato un meccanismo di protezione, la SUMOilazione, che previene l’aggregazione di TDP-43.

In uno studio da poco pubblicato sul prestigioso Science Advances, Serena Carra e il team di ricerca dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia hanno trovato il meccanismo che attiva la sumoilazione di TDP-43 e, conseguentemente, ha posto delle basi concrete per studiare, in un futuro prossimo, nuovi bersagli terapeutici.

Come funziona la TDP-43
La proteina TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. D’altro canto, l’RNA stabilizza la proteina TDP-43 e ne previene l’aggregazione, che ne causa la perdita di funzionalità. Tuttavia, in condizioni di stress TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA e diventa vulnerabile, così la cellula attiva un meccanismo protettivo: la SUMOilazione, ossia la cellula attacca sulla proteina TDP-43 delle etichette SUMO (in particolare SUMO2/3).

C’è uno specifico enzima che svolge questa funzione, identificato dal gruppo di ricerca della prof.ssa Carra: si chiama PIAS4 ed è come un guardiano che salvaguarda le molecole indifese di TDP-43 ed attraverso la SUMOilazione ne mantiene la solubilità in condizioni di pericolo.

Nei soggetti affetti dalle forme sporadiche e familiari di SLA e dalla Demenza Frontotemporale, il guardiano PIAS4 non riesce a proteggere le molecole di TDP-43 in pericolo e questo meccanismo protettivo diventa difettoso. Studi futuri investigheranno se questo meccanismo è alterato anche nel 50% dei malati di Alzheimer che presentano aggregati di TDP-43.

“Le principali funzioni di TDP-43, la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione sono noti da circa 20 anni. Nessuno, però, aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo della SUMOilazione e del suo ruolo protettivo per la proteina TDP-43. Nel 2019, abbiamo intuito che questo meccanismo era stato incautamente trascurato e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca”, dichiara Serena Carra, Professore Associato del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di Unimore.

“Oggi abbiamo dimostrato che la SUMOilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessa...